GSK BCMA 靶向疗法获 FDA 突破性药物资格

英国制药巨头葛兰素史克(GSK)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予新型抗 B 细胞成熟抗原(BCMA)单克隆抗体 – 药物偶联物(ADC)GSK2857916 作为单药疗法用于既往接受至少 3 种疗法治疗失败(包括一种抗 CD38 抗体疗法,以及对一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂难治)的多发性骨髓瘤(MM)患者的突破性药物资格(BTD)。

在欧盟方面,欧洲药品管理局(EMA)于今年 10 月授予了 GSK2857916 治疗既往已接受疗法包括一种蛋白酶抑制剂、一种免疫调剂剂、一种抗 CD38 抗体的复发性和难治性 MM 患者的优先药物资格(PRIME)。此外,在美国和欧盟,FDA 和 EMA 之前还授予了 GSK-2857916 治疗 MM 的孤儿药地位。

BTD 是 FDA 在 2012 年创建的一个新药评审通道,旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得 BTD 的药物,在研发时能得到包括 FDA 高层官员在内的更加密切的指导,保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

PRIME 与 BTD 类似,这是 EMA 在去年 3 月推出的一个快速审评项目,旨在加速医药短缺领域重点药品的审评进程,入围 PRIME 的实验性药物,将在临床试验及药品开发方面获得 EMA 的大力支持,以加速真正创新药物的开发及审批,来满足对有前景新药的医疗需求。

BCMA 是一种极其重要的 B 细胞生物标志物,广泛存在于 MM 细胞表面,已成为 MM 和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前,针对 BCMA 开发的免疫疗法超过 20 种,主要分为 3 类:嵌合抗原受体 T 细胞疗法(CAR-T,新基 / 蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb,安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC,GSK 为代表)。在今年 6 月初举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO2017)上,各大制药公司相继公布了各自 BCMA 靶向疗法的惊艳数据,使得 BCMA 靶点迅速成为了本届 ASCO 的新宠儿。值得一提的是,在上述疗法中,GSK 的 GSK2857916 是被授予 BTD 和 PRIME 的首个 BCMA 靶向制剂。

GSK-2857916 是一种新型人源化 Fc- 改造过的抗 BCMA 单抗与细胞毒制剂 MMAF(monomethyl auristatin-F)通过一种非裂解链接子(药物链接技术从西雅图遗传学取得授权)偶联而成的 ADC 药物。GSK-2857916 通过抗 BCMA 单抗靶向结合 MM 细胞表面的 BCMA,之后迅速被 MM 细胞内化,在溶酶体中降解并在 MM 细胞内释放出非渗透性的 MMAF 发挥作用。MMAF 是一种有丝分裂抑制剂,为抗微管蛋白化合物,能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,可使肿瘤细胞停止于 G / M 期并诱导 caspase- 3 依赖的细胞凋亡。此外,GSK-2857916 还能诱导 NK 细胞介导的 ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用),同时诱导巨噬细胞介导 ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞噬作用)。GSK-2857916 通过多种细胞毒作用机制选择性作用于 MM 细胞,有望为该类癌症提供有极具潜力的下一代免疫治疗选择。

目前,GSK-2857916 正处于 I 期临床开发(NCT02064387,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02064387),用于复发性 / 难治性 MM 以及表达 BCMA 的其他血液系统恶性肿瘤的治疗。该研究是一项开放标签、剂量递增研究,旨在评估 GSK-2857916 的安全性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)、免疫原性及临床治疗潜力。该研究分为 2 个部分:第一部分为剂量递增阶段,第二部分为扩展阶段,评估安全性、耐受性、PK、PD 及临床活性测试。来自该研究的数据将于 12 月 11 日召开的第 59 届美国血液学会(ASH)年会上公布。

MM 是第二大最常见造血系统恶性肿瘤,特征为浆细胞(PCs)在骨髓中异常积聚以及溶骨性病变。在过去的 20 年中,采用传统和新型疗法单独或与移植联合治疗提高了治疗缓解率并延长了生存期。例如,蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib,品牌名:万珂,Velcade,武田研制)已显着改善了复发和新诊 MM 患者的临床预后。第二代蛋白酶体抑制剂 carfilzomib(品牌名:Kyprolis,安进研制)甚至在硼替佐米耐药的 MM 患者群体中也取得了不俗的缓解率。然而,疾病复发仍然是一个主要障碍,同时严重的副作用不可避免。因此,该领域对更有效和毒性更小的药物存在着显着未满足的需求。

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