吉利德有奖问答:NASH 还是高血脂?

【药源解析】:今天吉利德公布了其 NASH 药物、别构 ACC2 抑制剂 GS-0976 的一个二期临床结果。这个试验招募 126 位病人,分别使用 5 毫克、20 毫克 GS-0976、和安慰剂,结果用药 12 周高剂量组肝脂肪蓄积(MRI-PDFF)显著降低,降低 MRI-PDFF 超过 30% 的病人比例也显著高于安慰剂组,一个肝纤维化标记物 TIMP- 1 也显著降低。但是 GS-0976 未能改善其它指标如肝硬度,更为严重的是两个剂量 GS-0976 都显著升高甘油三脂(TG)水平,并有 16 位病人出现 TG 严重超标(>500 毫克 / 分升)。

【新闻事件】:NASH 是一个相对新的疾病,发现不到 40 年。NASH 主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积,进而导致炎症和纤维化,部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。虽然疾病进展较慢、肝硬化发生相对比例不算高,但据估计有 10% 左右成人有 NASH,所以是个巨大的人群。这令 NASH 将在丙肝被广泛治愈后成为第一大肝病,而且现在尚未任何批准药物,所以吸引了诸多药厂的注意力。靠丙肝发家的吉利德自然首当其冲,以 4 亿美元首付、8 亿美元潜在里程金收购 Nimbus Therapeutic 旗下的 Nimbus Apollo,获得 NDI-010976、即现在的 GS-0976。其产品线还有从 Phenex 4.7 亿收购的 FXR 激动剂 GS-9674、ASK1 抑制剂 selonsertib。LOXL2 抑制剂 simtuzumab 去年则被终止。

NASH 发病机理复杂,现在仍有很多知识空白。从临床表现看,减少肝脏脂肪、纤维化、和炎症至少从表面上解决了 NASH,但是否能转化成肝硬化收益还需要很多研究。因为纤维化本身也可以降低肝脏脂肪蓄积,所以 FDA 要求降低肝脂肪蓄积同时不能有纤维化恶化。纤维化发生和逆转都比较缓慢,但这似乎是更重要的指标,所以如果改善纤维化也可能达到上市标准。Intercept 是 NASH 领域最领先的企业,他们的 OCA 已经开始三期临床,并于今年经 FDA 同意只要改善脂肪蓄积或改善纤维化之一即可上市,而不是临床试验开始时的两个终点都要达到。鉴于 FDA 最近的宽松态度,NASH 药物只要改善二者之一就应该至少可以通过加速审批通道上市。

所以目前药监部门对 NASH 的疗效终点要求相对明确,和阻止肝硬化比也似乎比较容易达到,但安全性却还是一个很大问题。NASH 基本无症状,进展也比较缓慢,所以是个慢性病,对安全性要求很高。现在 NASH 药物开发的一个方向是降低肝脏脂肪合成,如今天这个 GS-0976。但脂肪合成是个非常重要的功能,抑制之后可能出现各种后果。ACC2 催化脂肪合成的第一步,曾经是个代谢综合症靶点,但减肥等疗效欠佳。默沙东的 ACC2 抑制剂 MK4074 此前也在 NASH 病人发现升高 TG,所以看来这是机理相关毒性。默沙东做了不少机理研究,发现抑制 ACC2 会激活一个叫做 SREBP- 1 的转录因子,增加肝脏对外周 TG 的吸收并通过 VLDL 分泌到系统。鉴于这个副作用默沙东认为这个机理无法用于 NASH 这个暂无性命之忧的慢性病。

当然 Intercept 的 OCA 也有脂代谢副作用(增加 LDL 水平),但这个药物仍在三期临床开发,并已经上市用于 PBC 这个罕见病。不过最近因为 OCA 在部分 PBC 患者造成严重肝损伤令 Intercept 市值大缩水,与 FLINT 公布时的辉煌不可同日而语。NASH 要确诊需要做组织切片,这令病人招募困难,也令人怀疑药品上市后市场吸收是否会遇到类似阻力。一个类似疾病是慢性肾病(CKD),也是重要器官疾病、发病率也很高,但是 CKD 药物销售也无法与他汀这样药物相提并论。NASH 之路仍有重重险阻。

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