广州生物院揭示异染色质松散因子“开锁 – 微信”模式

体细胞重编程过程中 Gadd45a 激活 miR-295 的“开锁-微信”新模式

10 月 12 日,中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组以 Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction 为题的研究论文,在线发表在 Cell Death and Disease 上。研究人员发现在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中,异染色质松散因子 Gadd45a 特异结合在 miR-295 启动子上并打开启动子区,激活 miR-295 的表达,从而提高重编程效率。研究揭示了 Gadd45a 精确靶向 miR-290 cluster 调控细胞命运转变的新通路,是非编码 RNA 在染色质水平被精确开启的新模式。

短链非编码 RNAs(microRNAs,miRNAs)参与调控诸如发育、代谢、癌症等多种生理病理过程。近年来,研究报道 miRNAs 在多能性维持和细胞编程与重编程过程中发挥重要作用,然而,细胞命运调控中 miRNAs 在染色质水平如何被调控的表观遗传机制尚不清楚。

研究团队前期发表在 EMBO Reports 上的论文,筛选到异染色质松散因子 Gadd45a 作为新型因子,开发出新的更高效的重编程方法。研究组运用转录组学系统鉴定 Gadd45a 的 miRNA 靶点,发现在体细胞重编程过程中 Gadd45a 特异激活 miR-290 簇的表达。研究组进一步研究发现,Gadd45a 通过结合在 miR-295 的启动子上,并打开启动子区的染色质,使这一区域的 H3K9Ac 和 H3K27Ac 水平上升,激活 miR-295 的表达,从而提高了重编程效率。这就像细胞要获得多能性,miR-295 这条“微信” (miRNA signal)是必需的,但被异染色质上锁,无法发出,而 Gadd45a 精确“开锁”(opening the promoter regions),发出了 miR-295 这条“微信”,帮助细胞建立起多能性。这一工作是细胞命运调控中非编码 RNA 在染色体水平被精确开启的“开锁-微信”(opening the promoter regions-miRNA signal)新模式。

细胞命运调控中 Gadd45a-miRNA290 簇精确作用的这一全新通路的发现具有重要意义。Gadd45a 蛋白(生长抑制及 DNA 损伤诱导蛋白)是重要的应激因子,在细胞存在紫外、低氧、高温、渗透压、辐射等环境和药物压力时高表达;并在发育、衰老、癌症等生理病理中发挥重要作用。Gadd45a 的作用机制主要是参与调控了细胞周期和 DNA 损伤修复。miR-290 簇在多能干细胞中高度表达,通过调控细胞周期、多能性基因表达等来参与多能干细胞的自我更新和胚胎的早期发育,新发现的 Gadd45a 和 miR-290 簇精确作用在以上多种应激、发育、病理条件下可能发挥重要作用。

研究工作获得科技部、中科院、国家自然科学基金、广东省和广州市的支持。

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