是什么决定了细胞分化的命运?一项新研究破解了秘密

图示(左)代表个体细胞的命运取决于基因程序的可用性,而其他的则像不同的外衣一样储存在不可接近的“分子壁橱”里。右边的图像是三维显示的心肌细胞里肌联蛋白基因的位置(红色)。核纤层呈绿色,肌钙蛋白纤维呈黄色。含有特定细胞命运的关键基因染色质在细胞核周围被隔离。在心脏干细胞分化为心肌细胞时,含有心脏细胞基因的基因组区域从核周区释放出来。图片出处 Kate Isenberg kateisenberg.com

多年来,细胞生物学家们就已知道在内核膜附近有一些 DNA,但是对这个区域的功能是不清楚的,也缺乏对其深入研究。这些被隔离沉默的 DNA 区域称作核纤层蛋白结合区(LAD)。

而宾夕法尼亚大学的这项新研究显示,细胞核边缘的特定 DNA 沉默区域的调整和改变有助于确定细胞的身份。比方说,如果 LAD 让神经元基因保持沉默不表达的话,这种细胞就不会成为神经元;反之如果心脏细胞基因被释放出来,就像在心脏发育过程中发生的那样,这些干细胞就变成心肌细胞。这也是首次发现细胞分化路径由基因组的可及性决定。

通讯作者 Rajan Jain 医学博士说,“我们的研究提示着细胞在成熟、变成另一种细胞类型中,暂时不需要的基因和程序储存在难以接近的区域里。换句话,细胞是通过抑制了变成其它类型的可能,来实现保持自己的身份的。”

关键的锁是一种表观遗传酶

在此过程中,研究人员发现一种被称作组蛋白去乙酰化酶(Hdac3)的表观遗传酶将 DNA 附着到细胞核边缘上。于是就有了疑问:这可以准确控制 DNA 的可接近性吗?会不会导致细胞变成另一种类型的细胞?当在心脏细胞分化期间移除干细胞中的 Hdac3 时,它们释放含有心脏特异性基因的 DNA 区域,允许这些基因被激活,从而导致过早、过快的分化;相反的,将 Hdac3 限制在核周边时能避免祖细胞发生心肌生成。

Hdac3 存在和缺乏时的不同细胞发育命运

该研究的影响是深远的

研究人员认为该研究的影响是深远的。结果显示了解干细胞在成熟期间如何快速分化的调控方式,会对再生医学产生重要的影响。此外,在癌症等很多疾病中,细胞是怎样表达它们在正常情形时不会表达的基因,从而改变了它们的身份,也许和 Hdac3 的调控有关。

这些研究也解决了干细胞和发育生物学中的一个经典概念,即“competence”——细胞以一种特定的方式对它的环境作出反应的能力。比如,一些肺细胞对吸入的香烟烟雾作出反应而发生癌变,而有些肺细胞则不会。这些研究人员推测这种差异可能是因为对香烟烟雾中的化学物质作出反应的基因是可接近的;在没有反应性的细胞中,那些相同的基因被锁闭在细胞核边缘的沉默区域中变得不可接近。

未来会应用在人类疾病上

该研究小组正在确认改变细胞核边缘的基因组区域或者改变让它们维系在那里的分子,是否会导致癌症易感性。这种方法也可能应用于治疗因遗传性的核纤层异常附着导致的其它疾病,如几种肌肉萎缩症类型、心力衰竭和过早老化。

在未来,这些研究人员计划操纵 DNA 的空间结构来诱导细胞获得不同的身份,并且想知道这在细胞身份丧失的相关人类疾病(包括糖尿病、阿尔茨海默病、心力衰竭和癌症)中发挥何种作用。他们也正在扩大他们的研究来探究核纤层组分发生突变的患者,寻找其中的突变是什么。

参考资料

1) Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction

2) 3-D packaging of DNA regulates cell identity

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注