强生终止开发双特异性抗体药物 duvortuxizumab

强生近日宣布终止与 Macrogenics 公司关于双特异性抗体 duvortuxizumab 合作开发协议,该在研药物是用于 B 细胞淋巴瘤治疗领域、靶向于 CD19/CD3 的双特异性抗体。2014 年底,强生以 1.25 亿美元的预付款以及同等的股票价格获得了 Duvortuxizumab 的专利权。目前,Duvortuxizumab 剂量递增的Ⅰ期临床试验处于停滞状态。

安全性担忧

合作终止的一个重要原因在于 Duvortuxizumab 安全性方面的隐忧。在 Duvortuxizumab 的 I 期剂量递增研究中,尽管研究人员在不同剂量水平的测试下可以观察到多项客观性的指标反应,但是一些患者出现了与用药相关的神经毒性。据悉,这种神经毒性与 CD19 的靶向性相关,与经过其他 CD19 靶向 T 细胞疗法治疗的患者状况相似。在强生决定终止该药物的合作之后,Macrogenics 也表示暂时将不会继续这款抗体的后续开发工作。

后来居上式的胜出

1997 年,罗氏利妥昔单抗获批上市,这是首款抗 CD20 单抗,这一事件开启了以 CD20 为靶点的单抗药物用于 B 细胞淋巴瘤治疗的新时代。之后,这一领域又先后上市了全人源抗 CD20 单抗奥法木以及阿妥株单抗等代表性药物。

除了这些以 CD20 为靶点的治疗药物之外,近年来,B 细胞淋巴瘤治疗领域的另外一个分支正在兴起——靶向于 CD19 的 B 细胞淋巴瘤免疫治疗药物。这一细分领域已上市 / 在研产品覆盖了 Fc 段修饰性抗体、抗体 – 药物偶联物、动员效应 T 细胞与 B 细胞结合的双特异性抗体以及嵌合抗原受体修饰 T 细胞(CAR-T)技术等多种治疗方式。这些新的多样化的治疗策略一方面丰富了 B 细胞淋巴瘤患者可供选择的临床治疗方式,另外一方面也使得 B 细胞淋巴瘤治疗领域的新药开发呈现出了高度竞争的状态。

特别值得一提的是,8 月 30 日,FDA 正式批准了诺华 CAR- T 疗法 Kymriah(CTL-119)的上市申请,这款靶向于 CD19 的 CAR- T 疗法用于治疗儿童和年轻成人(2-25 岁)患者的急性淋巴细胞白血病(ALL)。Kymriah 是全球首款获批上市的 CAR- T 疗法,开启了 CRA- T 疗法用于 B 细胞淋巴瘤治疗领域的新纪元,在整个肿瘤免疫治疗领域具有里程碑式的意义。

在当前产品已经处于高度竞争状态的新药开发细分市场领域,后来者居上胜出的难度与风险都大大增加,这是 Duvortuxizumab 面临的真实处境。

况且,从安进公司已上市 CD19/CD3 双特异性抗体 Blincyto 的情况来看,目前的市场表现与预期相差甚远。2012 年,安进通过对外收购耗资 12 亿美元获得了双特异性 T 细胞衔接系统(BiTE)。Blincyto 是安进最先进的 BiTE 免疫疗法,2014 年 FDA 批准 Blincyto 用于急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗。2016 年,这款双特异性抗体的销售额大约为 8500 万美元,按照这种速度,安进公司的回本之路似乎还比较漫长。

作为同样定位为靶向于 CD19/CD3 的双特异性抗体,对于临床试验首秀还未完成的 Duvortuxizumab,早期试验暴露出来的神经毒性始终都是绕不开的障碍。另外,就目前整个双特异性抗体领域的发展水平而言,这类药物普遍还存在着半衰期短、产业化过程诸多障碍等瓶颈问题。

实际上,对于 Duvortuxizumab 而言,想要以后来者居上的姿势胜出并非易事,除非这款在研药物具备了足以赶超甚至颠覆同类品种或相同领域品种先发优势的洪荒之力。不过,从强生以及 Macrogenics 谨慎的态度来推测,这种情况的可能性估计很小。无论是强生还是 Macrogenics 公司,此时选择终止 Duvortuxizumab 的研究也不失为一种明智的选择。

好戏还在后头

Macrogenics 公司的新药开发专注于能同时结合两个或更多靶点的药物领域,与之展开合作的包括辉瑞、勃林格殷格翰等在内的一系列国际大型制药公司。

当然,对于 Macrogenics 公司而言,Duvortuxizumab 研究的终止除了可以及时锁定风险避免可能的损失之外,还可以将资源集中于那些身藏洪荒之力的更有市场价值的在研产品。

在储备丰富的在研产品管线之中,Macrogenics 公司与强生还有另外一款共同合作的双特异性抗体 MGD015。2016 年,强生公司就 MGD015 的合作预付了 7500 万美元的预付款,整个合作开发的协议高达 7.4 亿美元。据悉,MGD015 能够同时靶向 CD3 和另外一种在血液肿瘤和肺癌等实体瘤中都高表达的分子,该在研药物的临床前实验数据非常好,预计将于 2018 年开始进行临床试验。合作双方都很看好这款在研药物在血液肿瘤以及实体瘤治疗领域的应用前景。

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